Сердечные гликозиды (кардиостероиды)

Сердечные гликозиды - сложные безазотистые лекарственные средства растительного происхождения, обладающие избирательным кардиотоническим эффектом.

Лечебные свойства растений, содержащих сердечные гликозиды, известны давно. За 1600 лет до н.э. морскую лук применяли как рвотное, слабительное, противовоспалительное средство. Назначение сердечных гликозидов в научной медицине началось в конце XVIII века. В 1785 году вышла монография английского врача Уильяма Уайтеринга (сообщение о наперстянку и некоторые лечебные стороны ее действия примечания по практике при лечении отеков и других заболеваний). Уайтеринг установил, что наперстянка усиливает сердечные сокращения, а ее мочегонный эффект при отеках является вторичным. Уайтеринг также заложил основы дигитализации, то есть назначения наперстянки к возникновению тошноты, рвоты. В 1875 году

Освальд Шмидеберг выделил гликозид наперстянки дигитоксин. В России изучение наперстянки как сердечного средства началось в XIX веке хирургом С. А. Рейхом и терапевтом С. П. Боткина, который разработал схему дозирования наперстянки, организовал лабораторию в клинике, где физиолог И. П. Павлов установил действие наперстянки на ЦНС, Н. А. Бубнов изучил фармакодинамику горицвета весеннего. В XIX веке Д. Ливингстон и Д. Кирк описали брадикардитичну действие африканской снарядов яда из семян строфанта. Профессор Петербургской медико-хирургической академии токсиколог Е.В. Пеликан установил специфическое действие строфанта на сердце лягушки. В Украине академик Н. Д. Стражеско (Киев) обосновал принцип введения строфантина, академик А. И. Черкес в 1949 году установил благоприятное влияние сердечных гликозидов на трофику миокарда при сердечной недостаточности.

Известны полусинтетические препараты гликозидов: метилазид, адедоксин, строфантидину ацетат, которые применяют ограниченно в некоторых странах. Существует две классификации сердечных гликозидов - по происхождению и по фармакокинетическим свойствам.

Классификация сердечных гликозидов по происхождению:

I. Препараты наперстянки (Digitalis):

Пурпурной (purpurea) - дигитоксин (в последние годы не применяют)

Шерстистой (lanata) - дигоксин, ланатозид (целанид).

II. Препараты группы строфанта (Strophanthus):

Strophantinus Kombe - строфантин-К;

Strophantinus gratus - етрофантин-G.

И II. Препараты ландыша майского (Convallaria majalis) - коргликон, настойка ландыша.

IV. Препараты горицвета весеннего (Adonis vernalis) - настой травы горицвета.

По фармакокинетическим свойствам их также делят на

Неполярные (дигитоксин), который полностью всасывается в пищеварительном канале (95-97%), прочно связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени, подлежит энтерогепатической циркуляции, затем выводится с мочой, фекалиями, кумулирует. Эффект наступает через 1,5-2 ч, полностью выводится через 14-21 день.

Умеренно полярные (дигоксин, целанид, настой травы горицвета). Биодоступность дигоксина 70-80%, с белками плазмы связывается 20-30 %. Биодоступность Целанида 40-60 %. Препараты частично превращаются в печени, преимущественно экскретируются с мочой, менее чем дигитоксин кумулируют. Начало действия через 30-120 мин. при пероральном введении, 5-30 минут - при внутривенном. Полная элиминация наблюдается через 5-7 дней.

Полярные (строфантин, коргликон) вводят главным образом в (существуют таблетки, покрытые оболочкой, которые всасываются в кишечнике (для ограниченных категорий больных), при приеме внутрь практически не всасываются, незначительно связываются с белками, а не биотрансформируются в печени, не кумулирует, экскретируются с мочой. Начало действия 5-10 минут, полная элиминация - 1-3 дня.

Определение биологической активности сердечных гликозидов (стандартизации) проводят на лягушках, кошках, голубях, устанавливая количество препарата, вызывает остановку сердца в систоле у лягушек и в диастоле у кошек и голубей определенной массы.

В растениях содержатся первичные (генуинни) гликозиды, в процессе сушки и хранения образуются вторичные сердечные гликозиды.

При гидролизе сердечные гликозиды распадаются на сахаристую часть (гликон) и нецукристу (агликон). Гликон представлен специфическими (дигитоксоза и др.) И неспецифическими (глюкоза и др.) Сахарами (может быть от одного до четырех) и определяет фармакокинетику сердечных гликозидов (растворимость в воде, липидах, кислотах, щелочах, прохождение через клеточные мембраны, скорость всасывания в ЖКТ, сродство к рецептору, прочность связи с белками плазмы). Агликон представлен стероидным кольцом и лактонном 6- или 5-членный группой, определяет химическую название (буфадиенолиды или карденолиды) и фармакодинамику сердечных гликозидов. Фармакологические сердечных гликозидов главным образом связана с их влиянием на сердечно-сосудистую, мочевыделительную и нервную системы. Главные фармакологические эффекты сердечных гликозидов при воздействии на миокард:

Положительная инотропное действие (увеличение силы сокращений и укорочение систолы, вследствие чего возрастает сердечный выброс), на ЭКГ определяется повышением амплитуды зубца R, сужением комплекса QRS, сглаживанием или инверсией зубца Т.

Негативная хронотропное действие (удлинение диастолы и замедление частоты сердечных сокращений) на ЭКГ определяется удлинением интервала RR. При этом создаются благоприятные условия для восстановления энергетических ресурсов миокарда.

Негативная дромотропное действие (замедление проведения импульсов по проводящей системе сердца) замедление скорости проведения возбуждения от синусового до атриовентрикулярного узла. При замедлении проведения возбуждения через атриовентрикулярный узел возможно возникновение атриовентрикулярных блокад. На электрокардиограмме определяется удлинение интервала PQ.

В малых дозах сердечные гликозиды могут вызвать негативную батмотропное действие, в больших - положительную батмотропное действие. Последняя характеризуется повышением возбудимости миокардиальных и специализированных клеток миокарда (автоматизм). На электрокардиограмме при этом замечено появление экстрасистол.

Главное действие сердечных гликозидов при сердечной недостаточности связана с гемодинамическими эффектами:

Усилением и укорочением продолжительности систолы.

Увеличением минутного, ударного объема (увеличивают силу сокращений и ликвидируют гипосистолию у больных с сердечной недостаточностью), сердечного индекса, индекса ударной работы левого желудочка, фракции выброса, несмотря на ликвидацию тахикардии.

Удлинение диастолы.

Уменьшением частоты сердечных сокращений (сердечные гликозиды одновременно вызывают брадикардию).

Приближением в норму размеров сердца.

Приближением к норме (уменьшением) венозного давления.

Приближением к норме (увеличением) артериального давления.

Повышением кровоснабжения сердца (улучшают субэндокардиальный кровообращение, скорость кровообращения, улучшают реологические свойства крови).

Уменьшением объема циркулирующей крови, окончательного объема крови, ее диастолического давления в желудочках, потребности миокарда в кислороде.

Снижением давления крови в сосудах малого круга кровообращения, уменьшает риск отека легких, улучшает газообмен и насыщение крови кислородом (исчезает цианоз, одышка, гипоксия, метаболический ацидоз).

Уменьшением отеков.

Повышением диуреза (повышают кровообращение в почках, фильтрацию первичной мочи, подавляют секрецию альдостерона, ренина, вазопрессина и реабсорбцию ионов натрия и воды и сохраняют в организме ионы калия).

Специфическим рецептором сердечных гликозидов считают K + -Na + -ATФ-азу. Механизм реализации положительного инотропного эффекта можно представить как результат увеличения содержания ионизированного кальция в кардиомиоците вследствие:

Блокады К + -Nа + -АТФазы (облегчается при взаимодействии с магнием) в результате взаимодействия с SH-группами АТФ-азы, уменьшением содержания внутриклеточного К +, увеличением концентрации Na +, что ведет к деполяризации мембран, открытие потенциалзависимых кальциевых каналов стимуляции Na + - Са 2+ обмена.

Усиление трансмембранного потока кальция и освобождение кальция из саркоплазматического ретикулума в результате комплексообразования сердечных гликозидов с Са2 + и элементами биомембран, что устраняет тропомиозинового депрессию актомиозину и активирует АТФ-азу миозина.

Освобождение катехоламинов с лабильных депо и стимуляции аденилатциклазы (цАМФ-зависимых механизмов).

Изменения физико-химических свойств и конформации сократительных белков, что облегчает их взаимодействие с кальцием, повышение АТФ-азной активности миозина с высвобождением энергии, необходимой для сокращения.

Освобождение эндогенного дигиталисоподибного фактора, который имеет подобный сердечных гликозидов влияние на Na + -K + АТФ-азу.

Продажи трофической действия сердечных гликозидов (восстановление показателей энергетического, пластического, липидного обменов и электролитного баланса), снижение потребности миокарда в кислороде и расход энергии, стабилизации мембран лизосом.

Сердечные гликозиды обладают также брадикардичний эффект. Уменьшение частоты сердечных сокращений связано с:

И. Негативным хронотропным (диастолическое) эффектом:

Стимулирующее влияние сильной ударной волны крови, выбрасываемой из сердца на барорецепторы устья аорты и каротидного синуса, из которых импульсы поступают в центр блуждающего нерва. Неполярные сердечные гликозиды могут непосредственно проникать через ГЭБ и стимулировать ядро блуждающего нерва.

Усилением освобождения ацетилхолина из нервных окончаний, торможением активности холинэстеразы.

Повышением чувствительности м холинорецепторов к ацетилхолину.

Устранение рефлекса Бейнбридж, повышением возврат венозной крови к сердцу.

II. С отрицательной дромотропное действием:

Замедлением проведения импульсов с повышением влияния блуждающего нерва и прямым продолжением рефрактерного периода.

Снижением частоты желудочковых сокращений при тахисистолической форме фибрилляции предсердий, удлинением диастолы, улучшением внутрисердечной и системной гемодинамики.

Сердечные гликозиды усиливают диурез вследствие угнетения активности Na + -K + - АТФ-азы канальцевого эпителия, уменьшение реабсорбции натрия, ускорения метаболизма и уменьшения синтеза альдостерона, улучшение гемодинамики (повышение почечного кровотока и клубочковой фильтрации, снижение гидрофильности интерстиция, увеличение резорбции межтканевой жидкости). На центральную нервную систему сердечные гликозиды действуют успокаивающе, подавляя активность Na + -K + -АТФазы нейронов. Сердечные гликозиды улучшают функцию печени, желудочно-кишечного тракта и других органов. Препараты наперстянки могут повышать свертываемость крови.

Показания к застой:

Острая (главным образом коргликон, строфантин, возможно дигоксин) и хроническая сердечная недостаточность, обусловленная нарушением сократительной активности. В последние годы сердечные гликозиды главным образом назначают при застойной хронической сердечной недостаточности второго, третьего или четвертого функционального класса.

Пароксизмальная тахикардия.

Мерцательная аритмия (трепетание предсердий).

Сердечные гликозиды рекомендованы как средство первого выбора больным с систолической дисфункцией сердца, независимо от степени выраженности последней в случае тахисисто- лично формы фибрилляции предсердий. При лечении хронической сердечной недостаточности сердечные гликозиды назначают в режиме медленной дигитализации. При острой сердечной недостаточности возможно назначение в режиме быстрой дигитализации.

Эталонным препаратом считают дигоксин . Дигоксин - препарат наперстянки шерстистой, эталонный медикамент группы сердечных гликозидов. Выраженная систолическая, диастолическая действие, диуретический эффект. Быстрее, чем дигитоксин, выводится из организма. Начинает действовать быстрее дигитоксину, но уступает строфантина и коргликона. Продолжительность эффекта меньше, чем в дигитоксину, но больше, чем в строфантина и коргликона.

Фармакокинетика. При внутреннем применении быстро и практически полностью всасывается в пищеварительном канале. Биодоступность в зависимости от лекарственной формы составляет 60-85% (одновременный прием с пищей снижает скорость абсорбции). Терапевтическая концентрация в сыворотке крови достигается через 1:00, максимальная через 1,5 часов. Начало действия препарата после приема внутрь 30 минут - 2:00, после внутривенного 5-30 минут. Терапевтическая концентрация в крови 0,5-2 нг / мл, связь с белками крови 20-25%. Период полувыведения составляет в среднем 58 часов, зависит от возраста и пола (у лиц молодого возраста 36 часов, во

клонного - 68 часов), при анурии повышается до нескольких суток. Продолжительность действия около 6 суток. Препарат незначительно метаболизируется в печени, 50-70% выводится с мочой в неизмененном виде. У некоторых больных препарат превращается в толстом кишечнике под действием кишечной микрофлоры и выводится с калом. У больных с хронической сердечной недостаточностью почечный клиренс дигоксина снижается.

Применяют дигоксин чаще других сердечных гликозидов при застойной хронической сердечной недостаточности, систолической дисфункции и аритмиях (фибрилляции предсердий, суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетании предсердий), есть сообщения о применении при отеке легких. Его дозировка при хронической сердечной недостаточности проводится в режиме медленной дигитализации. Побочные эффекты: желудочно-кишечные (диспепсия, тошнота, нарушение аппетита). Кардиологические (нарушение ритма и проводимости: брадикардия, политопная экстрасистолия, бигеминия, тригеминия, частичный или полный предсердно-желудочковый блок). Неврологические (головная боль, утомляемость, беспокойство, нарушения зрения, в том числе цветного). Реже отмечают нарушения водного баланса (уменьшение диуреза, увеличение массы тела), гинекомастии, аллергию (кожные высыпания), острые психозы, депрессии, тромбоцитопения, эозинофилия.

Назначение препаратов кальция уменьшает всасывание дигоксина, повышает риск возникновения аритмий. Проаритмические действие наблюдается при совместном назначении с лекарственными средствами, которые снижают концентрацию калия в крови (те- аридных и петлевые диуретики, глюкокортикоиды, соли лития, амфотерицин В). Вера- памил, хинидин способствуют повышению концентрации дигоксина в крови и опасности возникновения интоксикаций. Рифампицин, сульфасалазин уменьшают концентрацию дигоксина в крови.

В строфантина-К , строфантина-G , коргликона больше выражена систолическая действие, чем диастолическая сравнению с препаратами наперстянки. Эффект строфантина и коргликона наступает быстрее, чем препаратов наперстянки, но продолжительность его меньше. Коргликон (новогаленовый препарат) менее токсичен по строфантин, имеет более выраженный успокаивающее воздействие на ЦНС. Строфантин и коргликон чаще назначают для лечения острой сердечной недостаточности, при отеке легких. В настоящее время выпускают в таблетках, покрытых оболочкой, для всасывания в кишечнике. Входят в состав комплексных таблетированных препаратов, покрытых оболочкой (хомвиокорин-N и др.).

Целанид действует на сердце подобно другим препаратам наперстянки, однако по сравнению с дигоксином эффект наступает быстрее, кумуляции незначительна. По сравнению с строфантином у препарата установлена сильнее брадикардитична действие. Применяют целанид для лечения острой и хронической недостаточности кровообращения.

Настой травы горицвета содержит гликозиды, активный из которых - адонизид . По характеру действия гликозиды горицвета близки к гликозидам наперстянки, однако менее активны по действию на систолу, меньше выражен диастолическое эффект, меньше влияют на тонус блуждающего нерва. Гликозиды горицвета дают больший успокаивающий эффект на ЦНС, чем гликозиды наперстянки. Вместе с тем, препараты горицвета обладают значительным раздражающим воздействием на пищеварительный канал. Применяют препараты горы цвета главным образом как седативные при вегетоневрозах, дистониях и др. Настой травы горицвета с натрия бромидом и кодеина фосфат входит в состав микстуры Бехтерева. Выдержка из травы горицвета входит в состав препаратов кардиофит, Кардиолин.

Методы терапии синдрома передозировки сердечных гликозидов (гликозидной интоксикации) включают: промывание желудка с активированным углем (то энтеросорбентами), атропина сульфат, капли Зеленина - при брадикардии, антиаритмические, не снижают AV-проводимость (дифенин, лидокаин) - при желудочковых аритмиях, препараты калия (панангин, аспаркам, калия хлорид и др.), донаторы сульфгидрильных групп (унитиол, ацетилцистеин и др) - для химической инактивации, комплексоны (NаЕДТА), препараты витаминов группы В и Е. Дополнительно метаболитных препараты - рибоксин, неотон, цитохром С и др., антитела к дигоксина, очищенные от глобулинов - FAB- фрагменты (дигитод, дигибид и т.д.), антидигоксинова сыворотка - для химической инактивации назначают в других странах. Для снижения аритмогенного действия возможно назначение β-адреиоблокаторив, но с учетом возможного брадикардитичного эффекта. Электроимпульсная терапия назначается при неэффективности медикаментозного лечения.

	препараты
ингибиторы АЛФ	эналаприл, каптоприл, лизиноприл, рамиприл
β-адреноблокаторы	бисопролол, карведилол, метопролол сукцинат, небиволол
диуретики	фуросемид, торасемид, гидрохлоротиазид, индапамид
Блокаторы рецепторов ангиотензина-II	кандесартан, валсартан
сердечные гликозиды	дигоксин
	изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат
Негликозидные изотропные средства	дофамин, добутамин, левосимендан
	симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин
антитромботические средства	варфарин

Сердечные гликозиды (греч. glykys - сладкий) - безазотистые со­единения растительного происхождения, обладающие кардиотоническим действием на декомпенсированный миокард, применяются для лечения сердечной недостаточности.

Термином "сердечная недостаточность" обозначают группу различ­ных по механизму развития патологических состояний, при которых сердце постепенно утрачивает способность обеспечивать адекватное кровоснабжение органов и тканей. Самая распространенная форма - сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфунк­цией левого желудочка. При этой патологии снижается сердечный выброс, возрастают преднагрузка, частота сердечных сокращений, объем циркулирующей крови, возникают артериальная вазоконстрик-ция и гипертрофия миокарда.

Сердечной недостаточностью страдают 0,5-2% населения, 10% людей пожилого и старческого возраста. Ежегодная заболеваемость достигает 300 случаев на 100 тысяч населения, летальность - от 15 до 50% в зависимости от тяжести течения. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет 1,7 года у мужчин и 3,2 года у женщин.

Природные источники сердечных гликозидов - наперстянка пурпуровая (За­падная Европа), наперстянка крупноцветная (Европейская часть России, Север­ный Кавказ, Урал), наперстянка шерстистая (Балканский полуостров, Молдавия, Приднестровье), желтушник раскидистый (Европейская часть России, Средняя Азия, Крым, Северный Кавказ), горицвет весенний (средняя полоса и юг Евро­пейской части России, Украина, Предкавказье, Средняя Азия, Сибирь), ландыш майский (Европейская часть России. Кавказ), строфант Комбе (древовидная лиана Восточной Африки), морской лук (Средиземноморье).

Лечебные свойства растений, содержащих сердечные гликозиды, были из­вестны в Древнем Египте. За 1600 лет до н.э. морской лук использовали вслед­ствие его раздражающих свойств как рвотное, слабительное, противовоспали­тельное и мочегонное средство.

Применение сердечных гликозидов в научной медицине началось в конце XVIII века. В 1785 г. вышла в свет монография английского врача Уильяма Уитеринга (1741-1799 гг.) "Сообщение о наперстянке и некоторых лечебных сторо­нах ее действия: заметки из практики при лечении отеков и некоторых других заболеваний". Уитеринг провел анализ историй болезни 163 пациентов. Все они страдали "водянкой" и получали с лечебной целью порошок или настой листьев наперстянки пурпуровой. Уитеринг впервые описал правила сбора растений и приготовления лекарственных форм; указал дозу порошка листьев наперстянки (0.12-0,36 г 2 раза в день) и схему применения ("назначать до появления при­знаков интоксикации, а затем отменять на некоторое время"). В книге также пе­речислены симптомы интоксикации (рвота, возбуждение, нарушение цветового зрения, недержание мочи, брадикардия, судороги), поставлен вопрос о необхо­димости индивидуального лечения. Уитеринг установил, что наперстянка усили­вает сердечные сокращения, а ее мочегонный эффект при "водянке" является вторичным. Сведения о лечебном действии листьев наперстянки Уитеринг по­черпнул из списка трав, которые применяла знахарка графства Шропшир. В 1875 г. Освальд Шмидеберг выделил гликозид наперстянки дигитоксин.

В России изучение наперстянки как сердечного средства начато в 1785 г. хирургом С.А. Рейхом.

Освоение географических ареалов растительного мира способствовало от­крытию новых гликозидсодержащих растений. В 1865 г. Д. Ливингстон и Д. Кирк описали брадикардическое действие африканского стрельного яда из семян строфанта гладкого. Кирк обратил внимание на изменение работы своего серд­ца каждый раз, когда чистил зубы зубной щеткой, лежавшей в сумке рядом с образцами яда из строфанта.

В этом же году профессор Петербургской военно-медицинской академии Евгений Венцеславович Пеликан представил доказательства специфического действия на сердце строфанта, а год спустя - олеандра. В 1885-1890 гг. анг­лийский ученый Томас Фрезер выделил строфантин.

В конце XIX века крупнейшим центром изучения сердечных гликозидов ста­ла клиника С.П. Боткина, в которой экспериментальную лабораторию возглав­лял И.П. Павлов. Ученики С.П. Боткина и И.П. Павлова установили благоприят­ное влияние на кровообращение горицвета (Н.А. Бубнов), морозника (Н.Я. Чистович), кендыря (Д.А. Соколов).

В 1896 г. основатель кафедры фармакологии Томского университета П. В. Буржинский открыл, что гликозид периплоцин, выделенный химиком Э.А. Леманом из корня обвойника греческого, действует на сердце подобно гликозидам на­перстянки, описал переходную и токсическую фазы интоксикации сердечными гликозидами.

В 20-е годы XX века Н.В. Вершинин предложил заменить западноевропейс­кую наперстянку пурпуровую отечественной наперстянкой крупноцветной, во время Великой Отечественной войны Н.В. Вершинин, Е.М. Думенова, Д.Д. Яблоков ввели в медицинскую практику препараты желтушника, оказывающие по­добно строфантину лечебный эффект при острых расстройствах сердечной де­ятельности.

В растениях присутствуют первичные (генуинные) сердечные гликозиды. В процессе сушки и хранения растений от сердечных гликози­дов отщепляется 1 молекула глюкозы, при этом образуются вторич­ные сердечные гликозиды. В медицинской практике применяют пер­вичные и вторичные сердечные гликозиды.

Молекулы сердечных гликозидов состоят из двух частей - сахарис­той (гликона) и несахаристой (агликона), соединенных эфирной связью.

Гликоны влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они представлены сахарами, широко распространенными в природе, -D-глюкозой, D-фруктозой, D-ксилозой, L-рамнозой, а также сахарами, входящими в состав только сердечных гликозидов, - D-дигитоксозой, D-цимарозой, D-олеандрозой. Сердечные гликозиды со специфичес­кими сахарами медленнее подвергаются биотрансформации в печени и действуют длительнее. У гликозидов наперстянки шерстистой и оле­андра к сахарам присоединены остатки уксусной кислоты.

Агликоны являются носителями биологической активности, но так­же влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они имеют стероидную структуру с цис-конфигурацией колец (циклопентанпергид-рофенантрен). Метильные и альдегидные группы в стероидном коль­це повышают кардиотоническое действие.

Важное значение для фармакодинамики сердечных гликозидов имеет ненасыщенное лактоновое кольцо, присоединенное в положе­нии C 17 стероидного ядра. Сердечные гликозиды с пятичленным лак-тоновым кольцом получили название карденолиды. Вещества, вклю­чающие шестичленное лактоновое кольцо, относят к классу буфадие-нолидов. Карденолидами являются большинство сердечных гликози­дов. Буфадиенолиды обнаружены в морском луке, морознике и секре­те кожных желез жаб (Bufo ). Животные в эволюции стали синтезиро­вать сердечные гликозиды как средства защиты от хищников.

Количество гидроксилов в агликонах определяет их полярность и, соответственно, растворимость в липидах и воде.

ФАРМАКОДИНАМИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ДОЗАХ

Влияние сердечных гликозидов на сердце

Сердечные гликозиды оказывают положительные инотропный, тонотропный. отрицательные хронотропный и дромотропный эффекты.

Положительное инотропное (кардиотоническое, систолическое) действие

Сердечные гликозиды обладают положительным инотропным (греч. /s, род. падеж " inos - волокно, мускул; tropos - направление) влиянием при сердечной недостаточности, а также усиливают сокращения здо­рового сердца.

У здоровых людей сердечные гликозиды одновременно с увеличе­нием сократительной функции миокарда вызывают брадикардию и спазм периферических артерий, поэтому минутный объем крови сни­жается, а усиление сердечной деятельности направлено на преодоле­ние повышенного сосудистого сопротивления и не сопровождается улучшением кровотока в органах.

При сердечной недостаточности сердечные гликозиды, снижая уве­личенный симпатический тонус и избыточное образование катехоламинов и ангиотензина II, нормализуют частоту сердечных сокраще­ний, способствуют расширению артерий и уменьшению их сопротив­ления. В итоге усиление сокращений декомпенсированного миокарда улучшает кровоснабжение органов.

Под влиянием сердечных гликозидов систола становится более энергичной и короткой, кривая Франка-Старлинга (зависимость силы сокращений сердца от давления крови в полости желудочков) сдвига­ется вверх и влево. Таким образом, при лечении сердечной недоста­точности рост систолического выброса обусловлен не повышенным растяжением мышечных волокон (тоногенная дилатация), а увеличе­нием сократимости миокарда. Это имеет большое терапевтическое значение, так как при выраженной дилатации левого желудочка (ко­нечный диастолический объем более 260 мл) или повышении конеч­ного диастолического давления в его полости более 18-20 мм рт.ст. механизм Франка-Старлинга перестает действовать. Дальнейшее на­полнение желудочков кровью вызывает падение сердечного выброса, митральную регургитацию и рост потребности сердца в кислороде.

Сердечные гликозиды оказывают кардиотоническое действие, из­меняя обмен электролитов и биоэнергетику сократительного миокар­да. Они усиливают сокращения изолированных папиллярных мышц, полосок верхушки миокарда, сердца эмбриона, когда еще не разви­лись проводящая система и нервный аппарат.

Heart diseases have now proved to be the most feared maladies in Singapore. The report states that out of all deaths in Singapore that heart disease is responsible for the 30% deaths. It’s actually the worrying reports and it really calls upon the need to take more precautions concerning the disease.

Singapore citizens need to take precautions by doing the hearth screening and secure medication in instances where the disease is confirmed to exist! Among the most feared hearth disease are the following:

1. Cardiac arrest

Did you know that your body has an electrical system that poses severe health compromise when it malfunctions? When this happens your blood flow stops, this situation is called the cardiac arrest. This disease is caused by the ventricular fibrillation and you will hear your heart to beat rapidly in an erratic manner. It’s a life-threatening condition and the affected might even die in instances of delayed attention.

Its symptoms include the sudden collapse, no breathing, pulse loss and also you lose consciousness. It’s always important to seek assistance immediately from a cardiologist in Singapore.

2. Hypertensive heart disease

Hypertensive heart disease is also among the most common reported case in Singapore. The malady occurs when you have a high blood pressure for a prolonged period. Due to the high pressure in the veins, the walls of the veins thickens and therefore oxygen supply isn’t enough. When this is even enhanced with the cholesterol deposits in the walls, it worsens the risks of having a heart attack!

It’s therefore important for all the Singapore citizens to have their heart pressure checked regularly so as to allow the early diagnosis of this malady. Heart specialist will always find a way of dealing with this in its early stages and it always serves the purpose of saving you the forthcoming dangers!

3. Chest pains

This disease is associated with the pressure, fullness, a burning feeling and also the shortness of the breath. Other symptoms include the cold sweats, nausea or even the vomiting. These symptoms are so common with the Singaporeans and it’s really important to deal with this.

It’s important to visit a heart specialist clinic to diagnose if such maladies exist! It always serves better to treat earlier before its chronic and beyond control.

4. Cerebrovascular disease

Cerebrovascular disease is another commonly reported malady affecting the Singapore citizens. It affects the blood vessels and blood supply to the brain. It usually causes the stroke or sometimes the haemorrhage which might result in the brain damage.

Identifying this disease needs a cardiologist since the symptoms will always depend on the position of the blockage and the damage it has on the cerebral tissue.

The resulting symptoms differs differently ranging from a sudden headache, weakness on one side, the numbness on sides and even confusion. Individuals can also lose balance, loss of half vision and loss of consciousness. This condition is always treatable in Singapore under specialist instructions and health tips procedures from the experts!

Other commonly reported health hazards includes the congenital heart disease, the heart murmur and the irregular heartbeat. These are the most commonly reported cases in Singapore and it’s actually prudent to examine and do a thorough screening concerning this maladies.

Why is it important to do heart screening in Singapore?

Hearts screening done by the heart specialist in Singapore is actually very crucial to examine the Singapore citizens. Screening helps to identify the risk factors that might bring about the heart diseases.

Heart cardiologist clinic will do a thorough check up on the body mass index, the blood pressure, depression scale assessment and sleep evaluation. Other relevant examinations are the physical exam, the blood sugar test and the cholesterol evaluation. This test will actually give the status of your health and can be easily used to infer if you are at risk of disease.

When you have undergone all this screening in the Cardio care centre, you will have the assurance and a better plan in instances of the occurrence of the heart abnormality. Screening also make it easier to have it cured before a serious episode is experienced!

Finding the right heart cardio specialist clinic in Singapore

Singapore has the best heart specialist clinics with actually the best cardiologists. They are very many top cardiologist having their private clinics located in prestigious locations like Mount Elizabeth Medical Centre and in Farrer Park Medical Centre.

These health facilities have put it a priority to serve the lives of the Singapore citizens against any form of heart diseases. They are actually among the leading cardio cares in Singapore. You really need to enjoy the best services here in Singapore. They will always serve you any time of the day. If you are in doubt, you could also contact the hospital staff to ask for their recommended cardiologist Singapore Mount Elizabeth doctors directory list.

This amazing cardio cares will ensure that you are attended to by the best cardiologist. The list of the leading cardiologist here is endless. You just need to have your heart screened and save yourself the hassles and risk situations that can actually threaten your life.

План лекции

1. Понятие о недостаточности кровообращения.

2. Основные группы лекарственных средств для лечения недостаточности кровообращения.

3. Клиническая фармакология сердечных гликозидов.

4. Клиническая фармакология негликозидных кардиотонических средств.

5. Клиническая фармакология мочегонных препаратов, применяемых для лечения ХСН.

Сердечная недостаточность - это патологический синдром, при котором работа сердца не обеспечивает потребностей организма в кислороде сначала при физической нагрузке, а затем и в покое.

Основные группы лекарственных средств для лечения недостаточности кровообращения:

1. Ингибиторы АПФ.

2. Блокаторы рецепторов ангиотензина -2.

3. В-адреноблокаторы.

4. Сердечные гликозиды.

5. Негликозидные кардиотонические средства.

6. Антагонисты альдостерона.

7. Диуретики.

Представители группы:

1. препараты наперстянки пурпурной (дигитоксин);

2. препараты наперстянки шерстистой (дигоксин, целанид);

3. препараты наперстянки ржавой (дигален-нео);

4. препараты строфанта (строфантин);

5. препараты ландыша (коргликон);

6. препараты горицвета (трава горицвета весеннего);

7. препараты желтушников (кардиовален);

8. препараты из морского лука (мепросцилларин).

Фармакодинамика:

1. угнетение фермента Na + -, K + -АТФы в мембранах кардиомиоцитов ® увеличение содержания в клетках ионов натрия и уменьшение ионов калия;

2. увеличение содержания ионов натрия в кардиомиоцитах ® активация трансмембранного обмена ионов натрия и кальция ® увеличение в клетках ионов кальция;

3. увеличение в клетках ионов кальция ® усиление сократимости кардиомиоцитов ® кардиотоническое (положительное инотропное ) действие сердечных гликозидов (реализуется при угнетении Na + -, K + -АТФы на 35 – 40%, а при большем угнетении ® гиперкалиемия);

4. усиление сократимости кардиомиоцитов ® усиление насосной функции сердца ® увеличение ударного объёма сердца и усиление гидравлического давления на барорецептурную область;

5. прямое воздействие на центральное ядро блуждающего нерва ® замедление ЧСС (в наибольшей степени – дигитоксин и дигоксин);

6. активация тонуса парасимпатической нервной системы и повышение чувствительности холинорецепторов к ацетилхолину ® замедление автоматизма синоатриального узла ® отрицательное хронотропное действие гликозидов на сердце;

7. замедление времени атриовентрикулярного проведения ® отрицательное дромотропное действие гликозидов;

8. повышение возбудимости миокарда ® положительное батмотропное действие гликозидов.

Фармакологические эффекты сердечных гликозидов (реализация положительного инотропного и отрицательного хроно- и дронотропного эффектов):

1. увеличение ударного и минутного объёмов сердца;

2. уменьшение конечно-диастолического давления в левом желудочке;

3. уменьшение остаточного объёма крови в левом желудочке;

4. увеличение коронарного кровотока вследствие увеличения времени диастолического расслабления и снижения КДД;

5. улучшение кровоснабжения почек и увеличение диуреза ® уменьшение ОЦК ® уменьшение венозного возврата к сердцу ® уменьшение педнагрузки;

6. уменьшение венозного возврата к сердцу ® уменьшение растяжения полости левого желудочка сердца во время диастолы ® уменьшение напряжения миокарда для изгнания крови в аорту;

7. разгрузка малого круга кровообращения ® улучшение газообмена в лёгких ® устранение одышки;

8. устранение одышки ® повышение содержания в крови кислорода и понижение содержания углекислоты ® уменьшение возбуждения дыхательного и сосудодвигательного центров ® понижение периферического сосудистого тонуса ® уменьшение постнагрузки на миокард;

9. на ЭКГ: удлинение интервала PQ, снижение амплитуды зубца T и незначительная депрессия сегмента ST.

Фармакокинетика

Дигоксин :

1. при пероральном приёме:

Биодоступность - 60-80 %;

Нача­ло действия - через 1,5-3 часов;

Максимальный эффект - через 6-8 часов;

Продолжительность действия - 8-10 часов;

2. при в/м введении:

Биодо­ступность - 70-85 %;

Начало действия - через 45-120 минут;

Макси­мальный эффект - через 4-8 часов;

3. при в/в введении:

Начало дей­ствия - через 5-30 минут;

Максимальный эффект - через 20- 30 минут;

Продолжительность действия - до 5 часов;

4. прони­кает через гематоэнцефалический барьер;

5. метаболизируется в пе­чени;

6. выводится с желчью и мочой;

7. кумулируется в организме.

Дигитоксин:

1. при пероральном приеме:

Биодоступность - 100 %;

Нача­ло действия - через 2-3 часа;

Максимальный эффект - через 8-14 часов;

Продолжительность действия - до 14 дней;

2. связь с белками плаз­мы крови - 90-97 %;

3. метаболизируется в печени;

4. боль­шая часть препарата в неизмененном виде выделяется с желчью в кишечник, где реабсорбируется и кишечно-печеночная рецирку­ляция продолжается до тех пор, пока весь не связанный с белками плазмы крови дигитоксин не метаболизируется в печени;

5. экскретируется с мочой и желчью;

6. кумулируется в организме.

Строфантин:

1. при пероральном приёме - биодоступность - не более 5 % ® применяется только парентерально.

2. при в/в введении :

Начало действия - через 2-10 минут;

Максимальный эффект - через 15- 30 минут;

Продолжительность действия - 1,5-3 часа и более;

1. выводится с мочой в неизмененном виде;

2. не кумулируется в организме.

Показания к применению:

1. Острая и хроническая сердечная недостаточность (вследствие нарушения сократительной функции сердца или перегрузки сердца кровью).

2. Профилактика и лечение суправентрикулярной тахикардии и тахиаритмии.

3. Перевод пароксизмальной мерцательной аритмии в постоян­ную форму.

4. Контроль ЧСС при постоянной форме мерцательной арит­мии.

Побочное действие:

1. замедление атриовентрикулярной проводимости и развитие АВ-блокады I-III степени;

2. предсердная экстрасистолия;

3. желудочко­вая экстрасистолия по типу бигемении и тригемении;

4. фибрилля­ция желудочков сердца;

5. остановка сердца в систолу (кальциевая контрактура сердца);

6. диспепсические расстройства (потеря аппети­та, тошнота, рвота, диарея);

7. токсическое воздействие на ЦНС (головная боль, головокружение, нарушение зрения, боли в ниж­ней части лица, судороги, галлюцинации).

Противопоказания

I. Относительные противопоказания :

1. резкая брадикардия;

2. групповая экстрасистолия;

3. выраженная гипокалиемия;

4. выраженная гиперкальциемия;

5. I АВ-блокада II-III степени.

II. Абсолютные противопоказания:

1. гипертрофическая кардиомиопатия;

2. интоксикация сердечными гликозидами;

3. синдром WPW;

4. тиреотоксикоз;

5. желудоч­ковая экстрасистолия;

6. фибрилляция желудочков сердца;

7. амилоидоз сердца;

8. клапанный стеноз с резким снижением сердечного выброса

9. острый инфаркт миокарда.

Взаимодействие с другими группами ЛС:

1. Опасны ком­бинации сердечных гликозидов с тиазидными и петлевыми мочегонными ЛС ® развитие гипокалиемии и возможно гиперкальциемии и гипомагниемии.

2. Адреномиметики (адреналин, норадреналин), метилксантины (теофиллин и др.) повышают чувствительность миокарда к сердеч­ным гликозидам и повышают риск развития гликозидной ин­токсикации.

3. НПВП, хинидин, прямые и непрямые антикоагулянты, сульфанила­миды вытесняют сер­дечные гликозиды из связи с белками плазмы крови и повышают риск развития гликозидной интоксикации.

4. Антацидные ЛС, холестирамин, аминогликозиды и тетрациклины образуют в кишечнике с сердечны­ми гликозидами невсасывающиеся комплексы и резко понижают их биодоступность.

5. ЛС - индукторы метаболизма (фенобарбитал, бутадион, рифампицин и др.), ускоряют биотрансформацию сер­дечных гликозидов в печени и понижают их эффективность.

6. Рациональны комбинации:

С препаратами калия, витаминами группы В, Е, анаболическими стероидами, калия оротатом, рибоксином, карнитином и другими синергистами сердечных гликозидов;

С калийсберегающими мочегонными ЛС для профилактики гипока­лиемии;

С ингибиторами АПФ и тиазидными или петлевыми мочегонными ЛС для усиления эффекта при сердечной недостаточности.

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Сердечные гликозиды - это вещества растительного происхождения, которые обладают выраженным кардиотоническим действием и используются при лечении сердечной недостаточности, связанной с дистрофией миокарда разной этиологии. Они повышают работоспособность миокарда, обеспечивают наиболее экономную и эффективную работу сердца.

Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона) и сахаров (гликона). Основой агликона является стероидная (циклопентанпергидрофенантреновая) структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщенным лактонным кольцом. Гликон может быть представлен разными сахарами: дигитоксозой, глюкозой, цимарозой, рамнозой и др. Число сахаров в молекуле варьируется от 1 до 4.

Кардиотонический эффект связан с агликоном. Что касается роли сахаристой части, то от нее зависит растворимость гликозидов, их сродство к белкам плазмы и миокарда и выведение из организма.

Механизм действия сердечных гликозидов.

Выделяют 4 основные проявления действия сердечных гликозидов на сердце:

Увеличение силы сердечного сокращения (положительное инотропное действие);

Урежение частоты сердечных сокращений (отрицательное хронотропное действие);

Замедление проводимости (отрицательное дромотропное действие);

Увеличение возбудимости миокарда (положительное батмотропное действие).

Положительный инотропный эффект. Под влиянием сердечных гликозидов происходит следующее.

1. За счет наличия в структуре сердечного гликозида ненасыщенного лактонного кольца происходит связывание сульфгидрильных групп транспортной АТФазы мембраны кардиомиоцита. Из этого следует угнетение К + -Nа + насоса, Nа + и Са 2+ накапливаются в клетке, усиление выхода К + и уменьшение его активного входа. Это обеспечивает укорочение потенциала действия по времени.

2. Повышает выход активного Са 2+ из саркоплазматического ретикулума за счет накопления Nа + .

3. Са 2+ взаимодействует с тропониновым комплексом, устраняет его тормозящее влияние на образование связей актин + миозин.

4. Повышает скорость образования фибриллярного актина.

5. Повышается АТФазная активность миозина, это ведет к большему образованию актомиозиновых связей, увеличивается активность взаимодействия актин + миозин → увеличивается сила и скорость сокращения миокарда, систола развивается мощная и в более короткий промежуток времени. Сердечные гликозиды повышают эффективность работы сердца - повышаются запасы гликогена, улучшаются процессы энергообразования за счет лучшего использования субстратов окисления.

Диастолическое действие. Сердечные гликозиды урежают число сердечных сокращений, замедляют ритм, благодаря чему удлиняется диастола, происходит большее наполнение желудочков кровью. В основе диастолического действия сердечных гликозидов лежит их кардиотонический эффект.

Основные причины замедления ритма сердечных сокращений:

1. Усиление вагусных влияний (возникновение синокардиального, аорто-кардиального, кардиокардиального рефлексов в результате раздражения барорецепторов сосудов и сердца).

2. Устранение симпатического рефлекса Бейнбриджа (в результате ликвидирования венозного застоя и устранения причины рефлекторной тахикардии).

Рис. Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов.

а-в - этапы действия сердечных гликозидов; (-) - угнетающее действие; () -повышение содержания ионов; (↓) -снижение содержания ионов.

Изменение гемодинамики:

1. Увеличение ударного и минутного объема.

2. Снижение венозного давления.

3. Снижение объема крови в венах печени и системы воротной вены.

4. Снижение давления в легочной артерии.

5. Нормализация АД.

6. Увеличение диуреза, исчезновение отеков.

7. Улучшение кровоснабжения органов и тканей, устранение гипоксии, снижение возбудимости дыхательного центра, исчезновение одышки.

Классификация сердечных гликозидов:

А. По физико-химическим свойствам:

Полярные (гидрофильные)

строфантин

Неполярные (липофильные)

дигитоксин

Относительно полярные

дигоксин

Б. По источникам:

дигитоксин - вторичный гликозид пурпурной наперстянки;

дигоксин - вторичный гликозид шерстистой наперстянки;

строфантин - вторичный гликозид строфанта.

Все сердечные гликозиды отличаются по активности, скорости всасывания, выделению, длительности действия, способности к кумуляции.

По активности сердечные гликозиды различаются довольно существенно. При определении активности лекарственного сырья и препаратов используют биологическую стандартизацию. В этом случае активность сердечных гликозидов лягушачьими единицами действия (ЛЕД). 1 ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у подопытных лягушек. Кроме того, используют кошачьи (КЕД) и голубиные (ГЕД) единицы действия. Например, у чистых гликозидов наперстянки активность равна 1.000-4.000 в 1.0, у строфантина- 7.000-11.000 в 1.0 (КЕД).

По скорости развития кардиотропного эффекта СГ можно представить следующим рядом: строфантин > дигоксин > дигитоксин.

Длительность кардиотонического влияния СГ определяется скоростью инактивации СГ в организме, связыванием их с белками плазмы и скоростью выведения. Препарат строфанта выводится обычно в пределах суток. Самый продолжительный эффект вызывает гликозид наперстянки пурпуровой - дигитоксин (элиминация длится 2-3 недели). Промежуточное положение занимает гликозид наперстянки шерстистой -дигоксин (время его выведения 3-6 дней). По длительности действия и способности кумулировать гликозиды наперстянки и строфанта располагаются в следующем порядке: дигитоксин > дигоксин > строфантин.

Всасывание. Всасываются препараты СГ из ЖКТ неодинаково. Очень хорошо всасываются более липофильные дигитоксин (90-95%) и дигоксин (50-80%). Очень плохо всасывается (2-5%) и частично разрушается строфантин.

Пути введения. Вводят СГ чаще всего внутрь (препараты наперстянки) и внутривенно (строфантин, дигоксин).

Принципы гликозидотерапии:

1. Насыщение организма препаратом.

2. Поддерживающая терапия.

Поддерживающая доза вычисляется с учетом коэффициента элиминации. Например,

коэффициент элиминации дигитоксина – 7%, дигоксина – 20%, строфантина - 40-50%.

Коэффициент элиминации - количество препарата, выводимого за сутки (%), от его количества, находящегося в организме.

Интоксикация СГ

Наиболее часты и опасны нарушения проводимости и возбудимости. В основе угнетения проводимости в атриовентрикулярном узле и пучке Гиса и повышения возбудимости миокарда лежит нарушение ионного баланса (возрастающий дефицит К + в клетке, увеличение ионизированного Са 2+) и усиление тонуса блуждающих нервов.

Нарушение проводимости клинически проявляется блокадой сердца различной степени вплоть до полного атриовентрикулярного блока, начальные проявления могут быть зарегистрированы на ЭКГ. Повышение возбудимости миокарда клинически проявляется возникновением желудочковых экстрасистол.

При интоксикации СГ начинает снижаться минутный объем, и вновь появляются явления сердечной недостаточности - отеки, одышка, увеличенная печень, снижение диуреза и т.д.

Возникают диспептические расстройства - потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, может быть понос. Причины рвоты: раздражение слизистой желудка, активация хеморецепторной зоны рвотного центра.

Неврологические симптомы - слабость, утомляемость, головные боли, боль по ходу лицевого и тройничного нерва, может быть психоз, снижается острота зрения, появляется ксантопсия и искажение восприятия предметов. Могут быть парестезии, невриты, аллергические реакции.

Отмена препарата; помывание желудка;

Препараты калия - хлорид калия, панангин, аспаркам, поляризующая смесь;

Донатор сульфгидрильных групп - унитиол;

Препараты, связывающие Са 2+ - Na 2 ЭДТА (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, трилон Б).

Взаимодействие кардиотонических средств с другими лекарственными средствами

Кардиотонические средства	Взаимодействующий препарат	Результат взаимодействия
Сердечные гликозиды	Амиодарон	Повышение концентрации гликозидов, вплоть до токсического уровня
	Блокаторы кальциевых каналов (верапамил)	Возможно повышение концентрации гликозидов в крови
	Спиронолактон	Увеличение периода полувыведения дигоксина
		Повышение концентрации гликозидов в крови
	Антацидные средства	Нарушение всасывания гликозидов, снижение их концентрации в крови